神池谁来决定这个定向杀死癌细胞的黑科技的成败？

      有没有嗅出一丝山雨欲来风满楼的味道？关于BNCT是个什么样的赛道，关于这个行业目前的最新玩家，小伙伴可以自行取阅《这个赛道为什么价值千亿，还鲜有人进？》《市场爆发前夜的BNCT，跑出了哪些领头羊？》来补充背景信息。

      今天我们要说的是在这个行业一旦进入商用阶段，患者更大的成本负担——硼药。为什么硼药这么贵，到底什么样的硼药好？

      说硼药之前，我们先说硼。

      硼，Boron，化学元素，其化学符号为B，原子序数为5。由于硼的产生完全来自于宇宙射线散裂以及超新星而非恒星核合成，所以硼在太阳系与地壳中含量很低。地球上最常见硼都是以天然化合物形式聚集在一起。硼有九种同位素，而只有神池硼-10和神池硼-11相对稳定。自然界发现硼-10同位素的比率为19.1-20.3%，同位素硼-11的比率为79%到80.9%。

      然而能与超热中子源发生反应起到治疗作用的只有硼-10，硼-11无法做到。也就是说，应用在BNCT领域的硼药，主要指的就是携带硼-10的药物。

      “将足量的硼-10选择性递送到肿瘤细胞内部是BNCT成功的关键。”无数篇学术研究中会提到这句话，这是科学界的共识。这里有两个关键词：一是“选择性”，一是"足量"。前者意味着硼药的靶向性，后者意味着硼在硼药中纯度和富集程度。

      用临床要求来解释合格的硼药至少要满足下列3个条件：低毒性，而且能够富集在肿瘤中并从正常组织中快速清除；肿瘤组织中硼-10含量大于20 μg/g(约相当于每个肿瘤细胞内至少109个硼-10原子)；肿瘤与正常组织中硼浓度之比(T/N)以及肿瘤与血液中硼浓度(T/B)之比大于3。

      目前用于BNCT治疗的硼药是第二代硼药，即BSH(sodium borocaptate,巯基十二硼烷二钠盐)和BPA(p-boronophenylalanine,二羟基硼酰基苯丙氨酸）。其中BPA是别神经胶质瘤和头颈部复发肿瘤的硼携带剂。

      据称，在中硼研发的国产BNCT专用硼药改良型BPA中，全新的合成工艺大大提升合成效率与成本控制。中硼ZP001-BPA化学纯与硼-10丰度都达到99%以上，且对环境的耐受性更好。采用普通西林瓶包装，运输成本较低——这一点与高晋生物不谋而合，也与日本的溶剂形式的硼药走的是不同路线。

      中硼的ZP001-BPA由其战略合作伙伴东诚药业在中国医学科学院药物研究所雷平生研究员的指导下研究开发，完成了6批(5kg/批)中试生产，并完成原料药和制剂药学研究。

      不过，无论中硼生物、高晋生物，还是日本已经在临床使用的硼药物Steboronine 都还是第二代硼药，虽然效率与纯度都大大提升，但仍然没有从根本上改变BPA进入肿瘤细胞的表达方式。

      代硼药由于容易被代谢出体外，不能在肿瘤内聚集，无法获得任何疗效；在第二代硼递送剂的研制中，强调了药物在肿瘤组织内的聚集。但是其T/N、T/B值和治疗效果距离实际临床应用还有差距。而且也有研究表明，第二代硼药在体内代谢稳定性较差。

      随着对肿瘤特性的深入认识，研究人员开发出T/N和T/B值更高的第三代硼递送剂，第三代硼携带剂使用更为多样的硼素携带剂，包括氨基酸类、核苷酸类、含硼纳米颗粒等，甚至还有肿瘤特异性单克隆抗体这样的生物大分子。而且通过分子设计赋予纳米硼递送剂可视化功能。

      硼携带剂的多样性开发为BNCT的世界打开一个全新的“大门”，给肿瘤放射治疗带来“无限”可能。由于含硼纳米颗粒具有单个颗粒硼-10含量高和能通过增强渗透滞留(enhanced permeability and retention, EPR)效应进入实体瘤的特性，是当前最受关注的硼递送剂。

      比如，北京大学刘志博研究员团队研发了一种连接碳硼烷的卟啉分子，实现了肿瘤的荧光和PET双模成像。同时，BPN具有很高的T/N和T/B值，使其获得了良好的BNCT治疗效果。

      南京大学燕红教授团队通过电化学氧化，将富含硼的碳硼烷硼簇与药物分子片段结合，推进了第三代硼药的开发。

同时，由中硼医疗成立的全资子公司中硼生物，专注中子俘获药物的管线布局，全力推进药物BPA的国产化上市的同时，正加快多个候选BNCT药物、比如硼的替代元素——钆俘获剂的新药管线搭建。

      如果说BNCT的发展目前卡在了硼药的研发上，那么硼药的研发就卡在了硼药的递送机制和T/N 、T/B 比上；换句话说，谁掌握了更好的硼药技术谁就掌握了BNCT的未来。毕竟，在日本一次治疗33万元的费用中，有相当一部分都是硼药的成本。

      一边是中子源一边是硼药，BNCT行业的发展靠这两种技术的推进。在中子源的俘获上，国内水平已经基本与国际同步；在硼药的开发上，中国市场是否能靠第三代硼药的发展站在领先位置上，我们拭目以待。